GMP против cGMP в фармацевтике: требования, FDA против ЕС различия и контрольный список соответствия объекта

Короткий ответ:GMP и cGMP описывают один и тот же набор требований. «cGMP» — действующая надлежащая производственная практика — это термин, используемый в законодательстве США (21 CFR, части 210 и 211), где «текущий» означает, что ваше предприятие, оборудование и системы управления должны соответствовать сегодняшним стандартам, а не просто правилам, написанным десятилетия назад. Регуляторы ЕС, ВОЗ и PIC/S просто говорят «GMP». На практике покупатели и проектные группы рассматривают эти два понятия как синонимы; на самом деле разница заключается в том, какому своду правил регулирующего органа — FDA или EUdraLex Volume 4 — должно соответствовать ваше учреждение.

Если вы определяете чистое помещение, заказываете оборудование или квалифицируете поставщиков для фармацевтического проекта, это различие имеет коммерческое значение: терминология подсказывает вам, какой режим проверки вы разрабатываете, а контрольный список в конце этой статьи подскажет, чего требовать от ваших поставщиков.

Что такое GMP?

Надлежащая производственная практика (GMP) — это система правил, которая регулирует производство и контроль лекарственных средств, чтобы каждая партия была неизменно безопасной, эффективной и заявленного качества. Он охватывает части операции, определяющие качество:

• Проектирование, строительство и обслуживание объектов
• Квалификация, калибровка и очистка оборудования
• Обучение персонала, гигиена и спецодежда
• Документирование каждого этапа процесса
• Контроль над сырьем, производством, упаковкой и лабораторными испытаниями.
• Система качества, которая исследует отклонения и обеспечивает корректирующие действия.

Правовая основа зависит от рынка. В Соединенных Штатах основными правилами являются 21 CFR, часть 210 (общие положения) и часть 211 (готовые фармацевтические препараты), в которых излагаются требования к зданиям и вентиляции (§211.42–211.58), а также к оборудованию, производственному контролю, лабораторному контролю и записям. В Европейском Союзе эквивалентом является EudraLex Volume 4, принятый в соответствии с Директивой 2003/94/EC. Всемирная организация здравоохранения публикует собственное руководство GMP, используемое для предварительной квалификации и на многих развивающихся рынках, а PIC/S — Схема сотрудничества фармацевтических инспекций — гармонизирует стандарты инспекций более чем в 50 участвующих органах, поэтому результаты инспекции в одной стране PIC/S имеют вес в других.

Что на самом деле означает «текущий» в cGMP?

В правилах FDA используется фраза «действующая передовая производственная практика», а слово «действующая» действительно работает. Он сообщает производителям, что соответствие измеряется тем, что считается хорошей практикой.сегодня. FDA прямо заявляет: компании обязаны поддерживать оборудование и средства контроля в соответствии с современными стандартами, используя оборудование и методы, которые поддерживаются современной научной и промышленной практикой.

Из этого следуют два практических следствия:

• Чистое помещение, прошедшее проверку много лет назад, не является унаследованным.Системы контроля, технологии мониторинга и ожидания в области контроля загрязнения развиваются; регулирующие органы ожидают, что объекты будут развиваться вместе с ними. Пересмотр Приложения 1 ЕС GMP в 2023 году является живым примером: он ввел Стратегию контроля загрязнения (CCS) в качестве явного требования для стерильного производства, и предприятиям всей отрасли пришлось документировать ее, чтобы оставаться в соответствии с требованиями.
• «cGMP» не является отдельным, более строгим сертификатом.Поставщик, заявляющий, что он «сертифицирован cGMP», либо имеет в виду соответствие требованиям FDA, либо использует расплывчатый маркетинговый язык; отдельного органа по сертификации cGMP не существует. Вместо этого вам следует запросить доказательства: в соответствии с какими нормами они разрабатывают и тестируют, и какой пакет документации поставляется с оборудованием.

Обратите внимание, что европейские регуляторы вообще не используют термин «cGMP» — EudraLex говорит «GMP». Когда в спецификации или статье используются оба термина как взаимозаменяемые, это относится к одному и тому же набору требований из двух нормативных словарей.

GMP против cGMP: практическая разница

GMP FDA и GMP ЕС: где требования на самом деле различаются

Производители, продающие продукцию на обоих рынках, руководствуются обоими сводами правил. Для проектной группы различия, влияющие на решения по объектам и оборудованию, заключаются в следующем:

Пересмотр Приложения 1 2023 года заслуживает особого внимания со стороны всех, кто строит или модернизирует стерильное учреждение, поскольку он превратил некоторые прежние ожидания в жесткие требования:

• Стратегия контроля загрязнения (CCS):Производители должны внедрить и активно пересматривать документированную систему CCS, которая связывает воедино проектный, процедурный, технический и организационный контроль на всем предприятии.
• Интервалы переквалификации:максимальный интервал переаттестации зон классов А и Б теперь составляет 6 месяцев (Приложение 1, пункт 4.32) — строка прямых затрат для любого, кто эксплуатирует классифицированные чистые помещения.
• Дезинфекция:дезинфицирующие и моющие средства, используемые в зонах классов А и В, должны быть стерильными перед использованием, а сам процесс дезинфекции должен быть валидирован.

Пересмотренное Приложение 1 фактически идентично Приложению 1 PIC/S (с небольшими редакционными отличиями), поэтому его разработка открывает возможности для рынков, участвующих в PIC/S, далеко за пределами ЕС.

Что означает GMP/cGMP для вашего чистого помещения и оборудования

Правила говорят вам, что контролировать; чистое помещение — это место, где физически происходит контроль. Несколько моментов перевода из свода правил на аппаратное обеспечение:

Подача воздуха и терминальная фильтрация.Зоны класса A и фоны класса 5 по ISO подаются однонаправленным (ламинарным) потоком воздуха через терминалы с HEPA-фильтром. Большинство фармацевтических проектов используютвентиляторно-фильтрующие агрегаты (ФФУ) как основное устройство подачи воздуха, и выборКласс фильтра HEPA H13 и H14напрямую определяет, может ли зона поддерживать свой класс в рабочем состоянии. Для асептических основных зонпотолочная система с ламинарным потокомстандартным подходом является использование терминалов HEPA с гелевым уплотнением; Коэффициент покрытия и расположение имеют такое же значение, как и аппаратное обеспечение, иПроект компоновки потолка FFU для чистых помещений класса 5 по ISOСтоит прочитать, прежде чем указывать количество.

Материальный и кадровый поток.GMP требует разделения потоков во избежание перекрестного загрязнения. На практике это означаетКоробки для стерилизации VHPдля передачи материала в зоны классов A/B, икоробки для пропуска воздушного душана границах младших классов.

Сдерживание на этапе процесса.Взвешивание и дозирование активных порошков — это классический этап наблюдения GMP; акамера для взвешивания и выдачи с контролируемой средойСмещение воздушного потока вниз защищает как оператора, так и продукт.

Гардеробная дисциплина.Приложение 1 2023 года ужесточило ожидания в отношении управления одеждой и одеждой. HEPA-фильтршкафы для одежды с ламинарным потокомне допускайте превращения одежды для чистых помещений в источник загрязнения между стиркой и использованием.

Экологические системы в целом.Температура, влажность и перепад давления должны постоянно контролироваться и контролироваться — словарьMAU, AHU, RCU и FFU в системе HVAC чистого помещениястоит знать, прежде чем обращаться к подрядчику по чистым помещениям, поскольку именно на этих устройствах будут работать ваши точки мониторинга.

Контрольный список cGMP для групп закупок и проектов

Используйте это значение при указании объекта или поставщиков оборудования. Пункты с пометкой «документация» — это то, что отличает соответствующего поставщика от дешевого.

Квалификация объектов и оборудования:

1. Классификация чистых помещений задокументирована для состояний «в покое» и «в эксплуатации», а не только в состоянии сборки.
2. Структура протокола DQ/IQ/OQ согласовывается до подписания контрактов
3. Проверка герметичности установки HEPA (PAO/DOP) включена в объем OQ
4. Визуализация воздушного потока (исследования дыма) для однонаправленных зон
5. Карта каскадов давления по всем классифицированным и вспомогательным областям
6. Данные испытаний времени восстановления после воздействия частиц
7. График реквалификации в договоре на техническое обслуживание — уровень A/B с интервалом не более 6 месяцев.
8. Сертификаты материалов для поверхностей, контактирующих с продуктом (обычно нержавеющая сталь 304/316L)
9. План валидации очистки и дезинфекции, включая стерильные дезинфицирующие средства класса A/B
10. Конструкция системы мониторинга: частицы, перепад давления, температура, влажность, с предельными значениями сигнализации и сохранением данных.

Квалификация поставщика:

1. В соответствии с какой нормативной базой поставщик разрабатывает и тестирует (FDA/EU/WHO/PIC/S) — указано, не подразумевается
2. Доступен полный пакет документации: функциональные характеристики, протоколы испытаний, сертификаты калибровки, руководства по эксплуатации и техническому обслуживанию.
3. Заводские приемочные испытания (FAT) и приемочные испытания на месте (SAT) предлагаются в стандартной комплектации.
4. Отслеживаемость: серийные номера, записи партий фильтров, паспорта вентиляторов и двигателей.
5. Наличие запасных частей и заявленные сроки выполнения заказов: коробка для пропусков, которая простаивает в комнате класса А в течение шести недель в ожидании детали дверного замка, является проблемой соблюдения требований, а не только логистической проблемой.
6. Рекомендации от объектов, проверенных вашим целевым регулирующим органом
7. Контроль изменений: поставщик должен уведомить вас об изменениях в конструкции, влияющих на качество работы.

Целостность данных и документация

С тех пор как электронные записи стали нормой, целостность данных стала одной из наиболее цитируемых категорий результатов проверок GMP во всем мире. Основой работы большинства инспекторов является ALCOA+: записи должны быть атрибутируемыми, разборчивыми, одновременными, оригинальными и точными, а также полными, последовательными, постоянными и доступными.

Для покупателей объектов и оборудования это закрепляется двумя нормативными актами: 21 CFR, часть 11 (США) и Приложением 11 GMP ЕС (компьютеризированные системы). На практике это означает, что ваша система экологического мониторинга и любое оборудование с интерфейсом управления должны поддерживать уровни доступа пользователей, контрольные журналы и контролируемый экспорт данных — решения, которые гораздо дешевле принять на этапе спецификации, чем модернизировать.

Общие результаты проверок cGMP

В опубликованных предупреждающих письмах FDA и отчетах инспекций ЕС встречаются следующие закономерности:

• Неадекватное расследование отклонений и результатов, выходящих за пределы спецификации
• Пробелы в мониторинге окружающей среды — недостаточное количество мест, пропущенные экскурсии или тенденции, которые никогда не приводят к действиям.
• Валидация очистки, которая не отражает фактическое использование в худшем случае.
• Проблемы обслуживания объекта: поврежденные поверхности, незагерметизированные проходки, недостатки системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха.
• Нарушения целостности данных: общие логины, отсутствие контрольных журналов, удаленные или устаревшие записи.

Каждый из этих факторов либо предотвращается, либо выявляется в первую очередь благодаря тому, насколько хорошо ваш объект был определен и задокументирован — именно поэтому опытные проектные группы рассматривают пакет квалификационной документации как основной критерий выбора, а не второстепенную мысль.

Часто задаваемые вопросы

Является ли cGMP отдельной сертификацией от GMP?
Нет. «cGMP» — это установленная FDA формулировка того же набора требований. Отдельной сертификации cGMP не существует; то, что существует, — это соответствие конкретным правилам (21 CFR 210/211 в США, EudraLex Volume 4 в ЕС), проверенное соответствующей инспекцией.

Использует ли ЕС термин cGMP?
Нет. В европейском законодательстве и в томе 4 EudraLex используется только GMP. «Нынешняя» концепция заложена в ожиданиях ЕС о постоянном контроле и обзоре, а не прописана в названии.

В чем разница между GMP и ISO 14644?
ISO 14644 — это технический стандарт, который определяет и измеряет классы чистоты воздуха (например, ISO 5). GMP – это нормативная база для производства лекарственных средств. В чистых помещениях GMP в качестве словаря измерений используются классы ISO 14644 — классы A–D GMP ЕС в целом соответствуют классам ISO 5–8, — но GMP добавляет все, что не охватывает ISO: персонал, документацию, системы качества и проверки.

Кто обеспечивает соблюдение GMP?
В США FDA. В ЕС национальные компетентные органы координируются EMA. ВОЗ проводит предварительную квалификацию своих программ. PIC/S гармонизирует стандарты участвующих инспекций, а соглашение о взаимном признании между ЕС и США означает, что каждая сторона может полагаться на инспекции GMP другой стороны.

Как часто необходимо проводить ресвалификацию чистых помещений классов A/B?
В соответствии с пересмотренным Приложением 1 GMP ЕС (пункт 4.32) максимальный интервал повторной аттестации для зон классов A и B составляет 6 месяцев, при этом реквалификация также требуется после ремонтных работ или изменений в оборудовании, объекте или процессе.

От требований соответствия к работающему объекту

Рамки GMP и cGMP расскажут вам, что должно быть правдой в отношении вашего предприятия. Превращение этого помещения в готовое чистое помещение — классифицированное, документированное и поддающееся проверке — представляет собой инженерный проект: проект воздушного потока, каскады давления, потоки материалов и персонала, конечная фильтрация и пакет квалификационной документации, который удовлетворит как вашу команду контроля качества, так и инспектора.

GCC Cleanroom разрабатывает и поставляет проекты чистых фармацевтических помещений и оборудование, соответствующее требованиям GMP — от систем FFU и ламинарных потолков до передаточных боксов, кабин для взвешивания и хранения одежды — с проектной документацией, данными испытаний и объемом FAT/SAT, которые требуются для проектов cGMP. Если вы планируете построить объект или модернизировать существующий,свяжитесь с нашей командой инженеровзапросить техническую и квалификационную документацию для вашего проекта.